Представляете, какой невероятной интуицией обладал Гиппократ, когда 25 столетий назад заявил, что все болезни начинаются в кишечнике? И ведь ещё ничего не было известно про иммунную систему, не было микроскопов и знаний о микробиоте. Да и забыло человечество слова Гиппократа на много веков. Напоминал Мечников, но серьезно и к нему не прислушивались.
Только недавно мы смогли оценить эту гениальную догадку, благодаря новым знаниям о патогенезе многих хронических воспалительных заболеваний, поражающих человечество уже на уровне эпидемии.
Кишечник выстлан однослойным эпителием, который представляет собой самый большой интерфейс между внешней и внутренней средой. Хотя эти 200 м2 упакованы и глубоко спрятаны, они играют ключевую роль в организме благодаря взаимодействию как с факторами, поступающими из внешней среды, так и с внутренней средой, включая иммунную систему, клетки которой расположены рядом для постоянного мониторинга и надзора за содержимым просвета кишечника. Стенка кишечника отвечает за баланс всасывания и секреции и защитой от микроорганизмов, токсинов и пищевых антигенов, присутствующих в просвете. Устройство кишечной стенки позволяет дендритным клеткам отбирать пробы антигенов в просвете кишечника, приводя либо к толерантности, либо к иммунному ответу на чужеродный агент. Кроме дендритных клеток иммунная система собирает эту информацию еще и трансцеллюлярно через энтероциты. Трансцеллюлярный путь всасывания физиологичен, хорошо регулируется и обезвреживает антигены, превращая их путём лизосомальной деградации в небольшие неиммуногенные пептиды. В норме 90% трафика идет именно через клетки, а не парацеллюлярно, через их соединения, и вот здесь, в этих соединениях кроется узел многих проблем.
Почему все это так важно? Повышенной проницаемости кишечной стенки придается всё большее значение в патогенезе развития предрасположенности к целиакии, сахарному диабету 1 типа, ожирению, б.Альцгемера, РС и др. Обобщив данные международных исследований, был принят специальный термин СПЭП – синдром повышенной эпителиальной проницаемости. Повышение проницаемости эпителия может быть ключевым звеном патогенеза повреждения легких, билиарной системы, почек, поджелудочной железы, кожи, и других эпителиальных тканей и даже гематоэнцефалического барьера, т.е. является универсальным механизмом. Таким образом СПЭП можно рассматривать как типовой патологический процесс, лежащий в основе многих заболеваний.
Соединения клеток между собой обеспечиваются 4 механизмами: это плотные контакты, щелевые контакты, адгезивные соединения и десмосомы. Щелевые контакты служат для обмена соседних клеток низкомолекулярными веществами. Основу структуры щелевых контактов составляют белки — коннексины. Зона адгезии и десмосомы — структуры, которые связывают клетки эпителия между собой, обеспечивая механическую прочность эпителиальной выстилки. Соединения клеток происходит посредством взаимодействия трансмембранных белков, относящихся, преимущественно, к семейству кадгеринов. Десмосомы представляют собой точечные зоны связывания клеток, в то время как зона адгезии представлена в виде “пояса” вокруг клетки, причем внутриклеточные структуры, относящиеся к белкам семейства катенинов, связаны с F-актином, который также является внутриклеточной частью “пояса адгезии”. Поддержание структурной целостности эпителиальной ткани сочетается с функцией регуляции пролиферации, поляризации клеток и некоторыми другими. Несмотря на различную организацию связей, в целом зона адгезии и десмосомы обладают сходными функциями. Плотные контакты (TJ) считались непроницаемым барьером, блокирующим парацеллюлярный проход макромолекул, но теперь мы знаем, что и они являются динамическими структурами, участвующими как в физиологической, так и в патологической регуляции кишечного эпителиального антигенного трафика. TJ служат для создания физического барьера, препятствующего проникновению между клетками бактерий, токсинов и других веществ.
Таким образом, кроме переваривания питательных веществ и всасывания растворенных веществ и электролитов, кишечный эпителий с его барьерной функцией отвечает за строгий контроль трафика антигенов из просвета кишечника в подслизистую оболочку. Этот трафик и определяет у здорового человека возможность иммунной системы тонко балансировать между толерантностью и иммунным ответом, вызывающим воспаление. Если же барьерная функция нарушается, происходит повышенное выделение зонулина, модулирующего межклеточные плотные контакты. Это приводит к неконтролируемому поступлению пищевых и микробных антигенов во внутреннюю среду организма. В результате возникает СПЭП, а с ним ассоциированны аутоиммунные заболевания (целиакия, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунная энтеропатия, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный склероз), метаболические расстройства (ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, синдром поликистозных яичников), поражения легких (синдром острого повреждения легких, бронхиальная астма), коронарных артерий, инфекционные заболевания (сепсис, ВИЧ), заболевания кишечника (нецелиакийная непереносимость глютена, эозинофильный энтероколит, синдром раздраженного кишечника, некротизирующий энтероколит и другие.
Вот почему кишечник – всему голова. А в кишечнике дирижурует процессами наша микробиота.